Інтерферони є головними ефекторами антивірусної імунної відповіді, вони виділяються із інфікованих вірусом клітин та стимулюють транскрипцію антивірусних генів запускаючи фосфорилювання, димеризацію та ядерний імпорт сигнальних трансдуцерів та факторів активації транскрипції STAT1 та STAT2. Оскільки вірус Ебола блокує антивірусну відповідь, посередником якої є інтерферон, то його реплікація здійснюється надзвичайно швидко і інтерферонотерапія є неефективною. Більшість білків, що транспортуються в ядро, містять класичні сигнали ядерної локалізації (cNLS), – послідовності, що впізнаються членами родини каріопротеїнів-α (також відомі під назвами KPNA чи імпортини-α), що виступають посередниками ядерного імпорту. Однак, STAT не містять (cNLS).
Замість цього, вони покладаються на значною мірою охарактеризовані некласичні NLS (ncNLS), які утворюються шляхом димеризації фосфорильованих STAT та впізнаються KPNA1, KPNA5 та KPNA6, підродиною KPNA, родини рецепторів ядерних переносників. Білок VP24 вірусу Ебола (eVP24) зв’язується з KPNA1, KPNA5 та KPNA6 і блокує ядерний імпорт фосфорильованого STAT1 (pSTAT1). Ксю та співавтори визначили кристалічну структуру eVP24, зв’язаного з С-кінцем KPNA5, а це проливає світло не лише на те, як вірус блокує антивірусні сигнали хазяїна, але й на те, яким чином KPNA впізнають білки, що містять некласичні сигнали ядерної локалізації. Структура показала, що eVP24 зв’язується з ділянками KPNA5, котрі не є ідентичними тим ділянкам, за допомогою яких KPNA5 зв’язує білки, що містять cNLS.
Залишки KPNA5, які уможливлювали зв’язування eVP24, були виявлені у KPNA1 та KPNA6, але їх не виявилося в KPNAs, які зв’язуються тільки з тими білками, що містять cNLS. Ці залишки, що зв’язують eVP24, також зумовлюють зв’язування pSTAT1 з KPNA5 in vitro. Змінені послідовності eVP24, що контактували з KPNA5, зменшували накопичення в ядрі pSTAT1 і ставлять під загрозу здатність eVP24 інгібувати експресію гену відповіді, що індукується інтерфероном. Експерименти коіммунопреципітації показали, що eVP24 конкурує з pSTAT1 за зв’язування з KPNA5 в клітинах, але eVP24 не конкурував з білком, що містить cNLS, за зв’язування з KPNA5, а це відображає той факт, що eVP24 не чіпає ядерний транспорт вірусних білків або білків хазяїна, що залежить від cNLS для ядерного імпорту.
Вірус Марбург, ще один філовірус, котрий є близьким родичем вірусу Ебола, не виступає антагоністом інтерферонової сигналізації. Структурні порівняння та порівняння сиквенсів показали, що VP24 білок вірусу Марбург (mVP24) відрізняється від eVP24 у тих ділянках, що зумовлюють зв’язування eVP24 з KPNA5. Догерті та Малік у своїх коментарях зазначають, що ядерний імпорт STATs, зумовлюваний ncNLS, міг розвинутися для забезпечення того, щоб під час вірусної інфекції ядерний імпорт STAT1 та механізми ядерного імпорту, залежні від cNLS, не конкурували між собою.
Анна Ліза Ван-Хук
Джерело: http://stke.sciencemag.org/content/7/339/ec216.abstract?intcmp=collection-ebola
Статті на цю тему:
W. Xu, M. R. Edwards, D. M. Borek, A. R. Feagins, A. Mittal, J. B. Alinger, K. N. Berry, B. Yen, J. Hamilton, T. J. Brett, R. V. Pappu, D. W. Leung, C. F. Basler, G. K. Amarasinghe, Ebola virus VP24 targets a unique NLS binding site on karyopherin alpha 5 to selectively compete with nuclear import of phosphorylated STAT1. Cell Host Microbe16, 187–200 (2014). [PubMed]
M. D. Daugherty, H. S. Malik, How a virus blocks a cellular emergency access lane to the nucleus, STAT! Cell HostMicrobe 16, 150–152 (2014). [PubMed]
